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OTUB1通过抑制TRAF6-ASK1信号通路减轻非酒精性脂肪变性

发布时间: 2021/11/11  点击次数: 539次      文件下载    

酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被认为是代谢综合征的肝脏表现,包括胰岛素抵抗(IR)、肥胖和高脂血症。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)NAFLD的进行性阶段,伴有严重的肝脂肪变性、肝细胞死亡、炎症和纤维化。目前,尚未批准专门为 NASH 量身定制的药物干预措施。卵巢肿瘤(OTU)结构域,泛素醛结合1 (ubiquitin aldehyde binding 1, OTUB1),是去泛素酶(dub)的创始成员,调控多种代谢相关信号通路。然而,OTUB1NASH中的作用尚不明确。OTUB1NASH的关键抑制因子,可抑制TRAF6的多聚泛素化和减弱TRAF6介导的ASK1激活。靶向OTUB1-TRAF6-ASK1轴可能是一种有前景的新型NASH治疗策略。

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的临床特征是存在可见的脂滴,范围从单纯性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH),随着纤维化程度的增加导致肝硬化。据估计,NAFLD的患病率为25%,并在全球持续上升。这种急剧增加带来了不断累积的经济负担,导致肝硬化和终末期肝癌患者数量不断增加。NASHNAFLD的一个进行性阶段,目前尚无治疗药物被批准用于此病。治疗仍然是减轻体重和改善胰岛素抵抗 (IR),通常通过多模式方法。考虑到NASH的快速进展和重大的临床问题,进一步研究NASH的分子机制是迫切需要的。

NAFLD 自然病程的潜在机制是复杂且多因素的。 由于遗传和环境因素的共同作用以及肠道、脂肪组织、肝脏和胰腺之间的相关变化,多重打击模型考虑了更广泛的代谢阻滞。这些与多种危险分子相关的因素,如肥胖、IR2型糖尿病(T2DM)和高脂血症,已被证实会促进肝脏损伤。在这种情况下,全面了解 NASH 至关重要。 越来越多的研究证明,包括 Akt/FoxO2PPAR-γNrf2IRS-AMPKmTOR 和表观遗传通路在内的几种信号通路与肝脏疾病的发病机制有关。根据目前NASH的病理生理机制,迫切需要代谢和肝内治疗靶点。

去泛素化酶Otubain 1 (OTUB1)是去泛素化酶(dub)卵巢肿瘤(OTU)结构域家族的创始成员。OTU 结构域表征了更大的预测半胱氨酸蛋白酶超家族,该超家族具有催化三联体,通常包括天冬氨酸、半胱氨酸和组氨酸残基。研究发现,OTUB1既可以直接从靶蛋白上切割泛素链,又可以通过阻断特定泛素结合酶(E2s)的功能间接抑制泛素化。越来越多的研究表明,OTUB1调节多种代谢相关的信号分子,包括MAPKmTORC1FOXM1p53AKT,促进肿瘤细胞的生存、增殖、侵袭和治疗耐药。然而,OTUB1在肝脏脂肪变性特别是NASH中的作用尚不清楚。

在本研究中,作者发现OTUB1表达在NASH发展过程中显著降低。通过体外和体内的功能获得和功能丧失研究,作者证明了OTUB1NASH中的保护作用。值得注意的是,OTUB1通过调节肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)介导的凋亡信号调节激酶1(ASK1)信号级联来抑制NASH的进展。综上所述,该研究结果表明OTUB1NASH潜在的治疗靶点。


ASK1活性耗竭逆转OTUB1缺乏对NASH的影响


总之,该研究阐明了OTUB1在脂质代谢中发挥重要作用,并在NAFLD的发病机制中发挥重要作用。总的来说,作者对 OTUB1 对肝脏脂肪变性的认识的进步以及研究脂质代谢能力的技术进步可能会揭示这些看似代谢系统实际上交织在一起的其他新途径





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