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缺血性疾病的综合应激反应

发布时间: 2021-12-20  点击次数: 973次

缺血性疾病是最致命和最致残的疾病之一。突出的例子包括心肌梗死和中风。大多数(如果不是全部的话)潜在的病理改变,包括氧化应激、炎症和营养剥夺,都是综合应激反应(ISR)的有效诱导因素。四个上游激酶参与ISR信号传导,感知大量输入应激信号,并集中于真核翻译起始因子2α (eIF2α)丝氨酸51的磷酸化。结果,转译开始被停止,为细胞自我修复和恢复稳态创造了机会。

越来越多的研究表明ISR在缺血性疾病中具有很强的诱导作用。遗传和药理证据表明,ISR在疾病发生和进展中起着关键作用。在这里,作者回顾了ISR的基本调控,特别是在缺血反应中,并总结了最近有关ISR在缺血性疾病中作用的研究结果。然后,作者讨论了通过调节 ISR 来治疗缺血性心脏病、脑缺血、缺血性肝病和缺血性肾病的治疗机会。最后,我们认为ISR是缓解缺血性疾病症状和改善临床预后的一个有前景的治疗靶点。

蛋白质翻译是控制蛋白质稳态最关键的过程,因此受到严格的调控控制。蛋白质翻译涉及多个步骤,包括核糖体的起始、延伸、终止和循环。在大多数情况下,起始是平移的限速步骤。因此,调控起始阶段是控制蛋白质合成的*手段。

哺乳动物/机械靶雷帕霉素(mTOR)和综合应激反应(ISR)是两个关键的反向信号通路,通过靶向起始步骤来调节蛋白质合成。mTOR信号主要响应生长信号,如营养物质的有效性和生长因子的水平,以实现合成代谢和分解代谢之间的平衡。相比之下,ISR是一种自适应信号网络,可以感知细胞内和细胞外的压力,停止新的蛋白质合成,以帮助解决初始压力和恢复细胞稳态。

缺血性疾病是指血管在各种病理条件下发生收缩或闭塞。血液供应的突然中断会导致暂时或氧气和营养的缺乏。因此,细胞死亡和组织损伤随之而来,这主要取决于缺血性损伤的程度和持续时间。在缺血条件下,抑制蛋白质翻译主要是为了保存生存所需的能量。新的证据表明,缺血时ISR被激活,通过ISR调节蛋白质翻译是一种很有前途的方法来减轻缺血损伤。在此,作者概述了最近的研究发现,ISR及其在缺血应激下的作用。此外,作者还讨论了通过靶向ISR来减轻缺血性损伤的治疗机会。

ISR是一种进化上保守的途径,以应对各种内部和外部扰动,可以胁迫真核细胞。ISR的核心是真核翻译起始因子2 (eIF2α) α亚基的磷酸化。四种上游eIF2α激酶对不同的细胞内或细胞外刺激有反应。它们都有一个*的区域来感知各自激活的应激条件:血红素调节抑制激酶(HRI,由EIF2AK1编码)在血红素缺乏时被激活;病毒感染刺激干扰素诱导的双链 RNA 依赖性 eIF2α 激酶(PKR,由 EIF2AK2 编码);PKR 样内质网驻留激酶(PERK,由 EIF2AK3 编码)由内质网(ER)蛋白折叠应激触发;一般控制非去抑制 2GCN2,由 EIF2AK4 编码)被氨基酸剥夺激活。


ISR的药理调节作为缺血性疾病的治疗方法。

ISR过程中,四个不同的上游激酶感知不同的细胞外和细胞内的扰动。因此,翻译起始被抑制,为细胞修复和恢复稳态创造了机会窗口。缺血性疾病可影响多个组织和器官。大多数(如果不是全部的话)缺血性疾病的病理事件是诱导ISR的有效因素。许多研究已经坚定地确立了ISR在缺血性疾病中的相关性。此外,调节ISR是一种很有前途的方法来减轻组织损伤和改善临床结果。

然而,根据胁迫的强度和持续时间,ISR可能具有细胞保护作用或有害作用。因此,在应用有关ISR的临床前知识以获得治疗收益时,需要谨慎。需要进一步的研究来阐明ISR在缺血性疾病中的作用,并识别出更特异和有效的ISR调节剂来治疗缺血性疾病





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