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靶向唾液酸化治疗中枢神经系统疾病

发布时间: 2021-11-19  点击次数: 1042次

唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素(Siglecs)是一种膜受体,优先在免疫细胞上表达,识别唾液酸化的蛋白质、脂质和rna。唾液酸和通过SIGLECs的信号在免疫系统动态平衡以及神经系统发育、可塑性和修复中的重要作用被越来越多地认识到。唾液酸化功能失调和Siglec功能障碍导致中枢神经系统(CNS)的几种慢性疾病,目前的治疗选择非常有限。

虽然目前只有几种针对SIGLEC的疗法正在进行临床试验,但该领域已成为糖生物学和药物开发中活跃和活跃的领域之一。该综述重点介绍了近年来唾液酸和Siglec在中枢神经系统病理中的作用,并阐明了以唾液酸为基础和Siglec为靶向的神经疾病治疗方法的发展面临的机遇和挑战。

哺乳动物细胞的糖萼上装饰着末端唾液酸或神经氨酸,它们组成了一个具有九个碳骨架的单糖家族。它们的命名与他们的发现有关:Gunnar Blix1936年从唾液粘蛋白中分离出它们,Ernst Klenk1941年从中枢神经系统糖脂中分离出它们。布利克斯在希腊语中唾液(σίαλον)一词之后引入了唾液酸"一词,而克伦克则创造了神经氨酸"一词来表示唾液的神经元来源。当他们的关系变得清晰时,这两个术语都已经确立了,现在这两个术语可以互换使用。唾液酸化模式的生理作用是复杂的,但可以广泛地归因于结构和受体结合功能。

首先,低聚物和唾液酸化糖结构聚合物的高度负电荷和亲水结构形成水合壳,其增加其载体分子的流体动力学体积并防止细胞的不希望的相互作用。这种水合壳功能使细胞运动和可塑性。唾液酸暴露在末端糖萼上,带着高度的负电荷,也支持了对细胞膜表面分子的掩蔽,从而调节了组织对免疫细胞的识别位置。

其次,唾液酸化的糖蛋白和糖脂本身是几种受体的配体,其中许多受体具有信号功能,如SIGLECs。大多数这些特定的相互作用受取代基对唾液酸基,具体联系唾液酸的定义潜在的糖链或潜在的唾液酸分子之间和唾液酸的形式,N-acetylneuraminic(Neu5Ac)(见术语)o r N-glycolylneuraminic(Neu5Gc),以及o -乙酰化衍生物。

人类只能合成Neu5Ac,但与大多数其他哺乳动物不同的是,由于编码单磷酸胞苷-N-乙酰神经氨酸羟化酶(CMAH)的基因功能缺失,人类无法合成Neu5Gc。唾液酸转移酶是介导唾液酸加成到底物多糖上的酶,它们的底物特异性和产生的连接不同。


小胶质细胞的反应受免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)和免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)的调节,免疫受体酪氨酸抑制基序是感知微环境的信号受体。

尽管临床前数据,包括来自实验活体模型的研究,为唾液酸和SIGLECs在大脑发育、可塑性和修复中的重要作用提供了令人信服的证据,但靶向唾液酸和SIGLEC功能在人类中的治疗潜力在很大程度上还没有被探索。一项评估阿尔茨海默病患者的siglec-3/CD33靶向抗体的早期临床试验目前正在进行中,有可能开创以糖生物为基础的中枢神经系统疾病治疗领域。





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